Ralda Nehme, bióloga celular y neurocientífica, al comenzar su laboratorio en el Stanley Center for Psychiatric Research del Broad Institute de MIT y Harvard en 2018, identificó una brecha en su campo. Aunque era experta en cultivar células madre en el laboratorio y convertirlas en neuronas para estudiar los efectos de mutaciones genéticas relacionadas con la esquizofrenia, pronto se dio cuenta de que para capturar adecuadamente la complejidad de las enfermedades humanas, necesitaba estudiar un gran número de células de múltiples personas, ya sean enfermas o sanas, y con diferentes antecedentes genéticos.
Para lograr este objetivo, Nehme y su equipo establecieron el Stem Cell Resource del Stanley Center. Las células sanguíneas o de piel de los donantes pueden ser tratadas con proteínas especiales para transformarlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs), que su equipo luego diferencia en cualquier tipo de célula del cuerpo humano, conservando el material genético del donante, incluyendo variantes genéticas que pueden causar enfermedades. Actualmente, el recurso cuenta con líneas celulares congeladas de aproximadamente 1,000 donantes con una variedad de diagnósticos y antecedentes ancestrales, que los científicos pueden utilizar para generar diferentes tipos de células que modelan más fielmente las enfermedades humanas en comparación con las líneas celulares de animales.
Este acceso a células humanas vivas manipulables es crucial para comprender los trastornos psiquiátricos, ya que permite considerar el paisaje genético de las personas. Aunque el tejido cerebral humano es valioso, el acceso a dicho tejido postmortem es a menudo limitado, y no se puede tratar dicho tejido con medicamentos ni perturbaciones genéticas para estudiar su respuesta.
En el laboratorio, Nehme y su equipo están trabajando en múltiples estudios para observar cómo las células de diferentes personas responden a tratamientos farmacológicos como los medicamentos antipsicóticos. Al tratar astrocitos y neuronas de pacientes con esquizofrenia, han comenzado a observar diferencias interesantes a nivel molecular tras las perturbaciones. En colaboración con otros investigadores, han estudiado la morfología celular a través de líneas de células iPS derivadas de aproximadamente 300 personas, identificando rasgos específicos asociados con variantes genéticas concretas.
Un aspecto destacado de su trabajo es la creación de un sistema experimental de “aldea celular”, donde se mezclan células de diferentes personas en un solo plato para tratar con un agente determinado, simplificando así el proceso de estudio. Esto permite generar datos significativos sobre la relación entre genes y enfermedades a una escala que sería difícil de lograr con modelos animales.
Neheme también expresó su entusiasmo por la generación de astrocitos, un tipo de célula abundante en el cerebro que interactúa con las neuronas y es crucial en muchos desórdenes psiquiátricos. Su laboratorio ha desarrollado un método escalable para producir estas células en un mes, en comparación con el tiempo anterior de seis meses, y ahora pueden cultivarlas junto con neuronas humanas, lo que facilitará manipulaciones genéticas relevantes en un contexto de enfermedad.
La diversidad genética en estas células es también de suma importancia. Nehme destaca la necesidad de incluir células tanto de hombres como de mujeres y de captar variantes de diferentes genes de diversas poblaciones ancestrales. Esto es fundamental no solo para entender mejor la biología relevante, sino también para tener en cuenta la eficacia de los tratamientos en diferentes grupos poblacionales durante los ensayos clínicos que tradicionalmente se han enfocado en cohortes homogéneas.
En los próximos diez años, Nehme espera que la comunidad científica desarrolle modelos mejorados de condiciones psiquiátricas con base en los datos de perfiles de cerebros postmortem, además de obtener más líneas celulares de poblaciones diversas que estén controladas en calidad y accesibles para la comunidad investigadora. Considera que es un privilegio trabajar con pacientes y familias afectadas por estos trastornos, y ve un gran potencial en los enfoques innovadores que están explorando.
